É um comediante e ator norte-americano, conhecido por filmes e apresentações na televisão de seu país, incluindo segmento próprio de stand-up no programa Comedy Central Presents do canal Comedy Central. Ele também é pianista. Ganhou notoriedade internacional com seu papel de Alan Garner na comédia The Hangover, o qual repetiu na sequência (The Hangover Part II), ambas dirigidas por Todd Phillips. Com esse diretor co-protagonizou Due Date,Galifianakis nasceu em Wilkesboro, Carolina do Norte. Sua mãe, Mary Frances trabalhou em um centro comunitário para as artes e seu pai, Harry Galifianakis, era um vendedor de óleo para aquecedores. Seus avós paternos, os Galifianakis, emigraram de Creta, Grécia e Zach foi batizado na religião judaica greco-ortodoxa de seu pai. Sua mãe é descendente de escoceses e irlandeses. Zach tem dois irmãos: a mais nova, Merritt, e o mais velho, Greg. Seu primo é o cartunista do Washington Post Nicholas Galifianakis. Seu tio, Nick Galifianakis, foi congressista pela Carolina do Norte entre 1967 e 1973. Matriculou-se na Wilkes Central High School e, posteriormente, estudou mas não se graduou, na Universidade Estadual da Carolina do Norte.

Em 11 de agosto de 2012, Galifianakis casou com Quinn Lundberg, co-fundadora da Growing Voices, entidade de caridade da UBC Farm de Vancouver, Canadá.